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武汉赛培生物引用文献：人，ALB ,Urea
发布时间：2026-01-08 09:08:20
分类号： O652.9; TP212.3 单位代码： 10431
密 级： 公开 学 号： 10431210076
硕 士 学 位 论 文（专业学位）
基于环境氧对流扩散模型的肝分区芯片研制及应用
作 者 姓 名 王宇申
领 域 机械工程
所 在 学 部 机械工程学部
指导教师姓名 王力、陈俊
专业技术职务 教授、讲师
2024 年 05 月 25 日
摘 要
肝脏是人体最大的内脏器官，具有复杂的微结构和功能，在药物代谢中发挥着 至关重要的作用。各种药物引起药物性肝损伤（DILI）是导致晚期药物失效的主要 原因。此外，肝脏类疾病是全球主要的死因之一，每年都有许多新病例出现。尽管 在临床试验之前已经使用动物模型来了解人类药物代谢毒性和疾病进程，但动态 微生理系统，如肝器官芯片，可以更好地概括人类肝脏生理和病理特征，因此可以 更准确的预测人类结果。肝器官芯片已在药物筛选、疾病建模和再生医学等方面取 得了巨大的应用。然而，目前设计的肝芯片在实际生理微环境方面仍存在不足，特 别是对于氧浓度梯度环境的构建。氧浓度梯度对于形成肝脏分区以及探索肝脏异 质性功能尤为重要。 基于此，本文构建了具有生理氧浓度梯度的肝分区芯片。与常规氧梯度的构建 相比，芯片运用了环境氧对流、扩散和消耗的策略，仿生肝窦窗孔的渗透作用和血 液流场。实现了贴近在体肝细胞微环境的、可控的氧浓度梯度（3.7%-8.9%）。显微 成像和免疫组织化学分析表明，HepaRG 细胞单层成功演化了肝小叶三个分区各自 的典型特征（形貌特征：细胞骨架、高度，功能特征：蛋白合成、细胞代谢）。然 后，基于肝分区芯片的平台，进行了两方面的应用：
1、探究非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的干预机制。在该装置上循环灌流游离 脂肪酸（FFAs），诱导建立 NAFLD 模型。脂质堆积随时间呈现非均匀变化，类似 于临床表型。同时，集成的谷丙转氨酶（ALT）生物传感器监测结果显示，细胞在 氧梯度下比传统静态模型受到更强的损伤。进一步发现了随着芯片内氧梯度区间 的增加(1.1%-4.9%, 3.7%-8.9%, 5.6%-12.3%, 8.9%-17.3%)，缺氧诱导因子（hif-2α） 表达减少，减缓细胞间通讯蛋白（β-catenin）的释放，降低线粒体活性氧（ROS） 应激，相应的细胞损伤生物标志物 ALT 分泌减少。
2、探究微塑料（MPs）的转运、吸收和损伤。与具有仿生肠道蠕动的肠器官 芯片相结合，并循环灌流 100nm 的 MPs（浓度范围为 0-1 mg/ml）模拟人体口服摄 入。发现 1%的肠道蠕动对 MPs 保持 8%的转运率，同时转运后的 MPs 对肝细胞造 成氧化应激损伤。此外，随着肠道蠕动的增加（0%，1%，3%，5%），MPs 的转 运率下降，肝细胞的氧化应激和损伤程度相应下调。
本文设计的肝分区芯片为体外研究肝脏分区功能以及氧浓度相关的机制提供 了良好的平台。该芯片有利于深入的疾病建模，提供可能的治疗靶点以及筛选临床 前阶段的潜在候选药物。
